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Cancer Cell发表乔健、徐霆、傅教授新发现:IL-10融合蛋白提升PD-1抗体疗效

时间:2019-06-18 文章来源:生物制药小编 打印 字号:


更正:徐霆博士与傅教授目前均不在丁孚靶点公司。


2019年6月10日,Cancer Cell发表了徐霆博士与傅教授以及乔健博士的重要研究,阐明了IL-10通过调控IFN-γ的方式阻止树突细胞DC介导的CD8+ T细胞凋亡从而起到抗肿瘤效果,并探索了低剂量IL-10(西妥昔单抗为基础的IL-10融合蛋白以延长半衰期,抗体同时起到将融合蛋白靶向到肿瘤微环境,该工作由乔健博士完成)作为改善免疫检验点疗法的应用方式。

研究背景

IL-10是一种经典的免疫抑制性细胞因子,IL-10缺失与多种自身免疫性疾病相关。有趣的是,IL-10同时具有以免疫调控方式抗肿瘤的效应,之前的研究已经发现PEG化IL-10可以通过提高肿瘤浸润CD8+ T细胞的增殖与功能起到抗肿瘤的效果。但单独使用IL-10有很大潜在风险,由于其特异性不强,小鼠实验发现CD8+ T细胞可以浸润正常器官,另外PEG化IL10已经进入临床研究,但高剂量的IL-10带来较大治疗相关副作用。


乔健博士、徐霆博士和傅教授构建了基于西妥昔单抗的IL-10融合蛋白CmAb-(IL10)2,用以延长半衰期并靶向进入肿瘤微环境。CmAb-(IL10)2具有类似双特异性抗体的结构,Fc分别融合西妥昔单抗Fab与IL-10二聚体。

实验发现该融合蛋白比非靶向性的IL-10具有更好的活性与抗肿瘤效果,且IL-10的抗肿瘤效果是通过肿瘤浸润CD8+ T细胞来起到作用的。


除了CD8+ T细胞,IL-10R表达在很多细胞上。作者发现树突细胞DC是IL-10促进CD8+ T细胞增殖与功能的重要途径。作者通过流式细胞术证实CmAb-(IL10)2大幅提高了增殖CD8+ T细胞的比例(下图AB)。在缺失CD103+ DC细胞的Batf3-/-小鼠内,CmAb-(IL10)2的抗肿瘤作用完全消失,证明其抗肿瘤效应依赖于树突细胞DC。

随后,作者用细胞实验和体内实验证实DC途径效应是通过IL-10R实现的。下图ABC中,对敲除IL-10R2受体小鼠的BDMC细胞,CmAb-(IL10)2对CD8+ T细胞的促进功能完全消失。下图EFGH中,CmAb-(IL10)2对IL-10R正常小鼠的CD8+ T细胞的促进功能存在(E凋亡减少,F增殖增加),对IL-10R敲除小鼠的CD8+ T细胞的促进功能完全丧失。


随后作者证实CmAb-(IL10)2对DC的调控是通过调控干扰素的产生来实现的。


考虑到IL-10的功能比较广泛,单独作为抗癌治疗安全性风险较大。结合其促进CD8+ T细胞的增殖和功能的效果,低剂量是用与免疫检验点疗法联用,理论上可以增加后者的疗效并提升安全性。随后,作者比较了PD-1抗体、CTLA-4抗体、PD-1+CTLA4联用、PD-1+CTLA4+CmAb-(IL10)2联用治疗小鼠肿瘤的效果,发现低剂量CmAb-(IL10)2的确可以大幅提高免疫检验点疗法的抗肿瘤效果。

丁孚靶点

丁孚靶点由两位千人计划专家徐霆博士和傅教授于2011年共同创办,专注免疫治疗领域全新抗体药物的研发。目前公司的研发管线包括多个创新抗体药物和融合蛋白药物。


抗体药物:

融合蛋白:


小编总结

肿瘤免疫联合疗法随着近年来的新发现进入了新时期,大量重磅发现有望将肿瘤免疫疗法提高到新的高度。如今年5月Nature发表CIMA的发现,TNF抑制剂可以提升免疫检验点治疗效果病降低副作用;近几年陆续发表的PD-1与CD80的协同作用明显提高免疫治疗的效果等。今天介绍的这项研究则将抗体靶向疗法(EGFR)与免疫疗法完美结合,并起到1+1>2的效果。这一思路具有极大应用空间,对不同肿瘤,可将特异性抗体融合IL-10,然后与免疫疗法联用,理论上可以很好地提升疗效并降低副作用。


双特异性抗体、融合蛋白等技术在肿瘤免疫机制研究越发充分的今天,将有极大的发展空间。


参考资料

  • Qiao J, Liu Z, Dong C, et al. Targeting Tumors with IL-10 Prevents Dendritic Cell-Mediated CD8+ T Cell Apoptosis[J]. Cancer Cell, 2019, 35(6): 901-915. e4.

  • Perez-Ruiz E, Minute L, Otano I, et al. Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy[J]. Nature, 2019, 569(7756): 428.

  • Sugiura D, Maruhashi T, Okazaki I, et al. Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses[J]. Science, 2019, 364(6440): 558-566.

  • 丁孚靶点官网:http://www.dingfubio.com